Angioedema ereditario

L'angioedema ereditario è una malattia rara e potenzialmente letale che appartiene al gruppo delle immunodeficienze primarie. Il motivo è un'insufficienza del livello generale o una diminuzione dell'attività funzionale dell'inibitore C1 del sistema del complemento. La vita di questi pazienti diventa un incubo: non sanno mai dove e quando inizia l'edema. I pazienti hanno spesso paura di un altro attacco, sono caratterizzati da una sensazione di solitudine, una sensazione di disperazione e infiniti problemi sul lavoro, nello studio e a casa.

L'angioedema ereditario (NAO) è una malattia cronica appartenente al gruppo delle immunodeficienze primarie con ereditarietà autosomica dominante e penetranza incompleta, associata a un difetto geneticamente determinato qualitativo o quantitativo nei geni che codificano la sintesi di un inibitore dell'esterasi del componente del complemento C1 (C1inh) edema (O.) della pelle e delle mucose del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale (GIT) e del tratto urogenitale [2, 3, 5, 10-14]. La prima menzione di tale edema fu fatta da Ippocrate nel IV secolo. AVANTI CRISTO uh.

La carenza primaria dei componenti del complemento è rara, poiché per la manifestazione è necessario uno stato omozigote per gli alleli autosomici. L'eccezione è la cancellazione del gene C1inh nel tipo 1, la mutazione puntuale nel tipo 2 (11p11.2-q13). I pazienti con NAO sono eterozigoti, cioè hanno un gene normale e uno alterato, che è responsabile della sintesi e del funzionamento di C1inh. La frequenza delle mutazioni geniche è in media 1/100 000 [2, 3, 10, 13]. Nonostante la rara diffusione della NAO, in alcuni paesi sono stati creati società e registri nazionali, ad esempio 300 casi sono stati descritti in Francia [11].
Attualmente sono noti 3 diversi difetti [2, 3, 5, 10–12], che sono clinicamente indistinguibili: il primo - nell'80-92% dei casi, deficit quantitativo di C1inh quando determinato con metodi immunologici ed enzimatici - tipo I NAO; il secondo - nel 15% casi, un difetto strutturale con una diminuzione dell'attività funzionale a un livello normale o elevato di C1inh - tipo II NAO; il terzo - nell'1-5% dei casi, C1inh alterato strutturalmente (con una possibile concentrazione ↑ di 3-4 volte); si formano aggregati con globuline sieriche (o albumina) o l'attività di C1inh è bloccata da autoanticorpi di tipo III NAO. Il principale meccanismo dell'angioedema nella NAO è associato agli effetti dei mediatori: bradichinina, istamina, derivati ​​dell'acido arachidonico, citochine. Criteri per la diagnosi della NAO
Una storia genetica (familiare) positiva nel 70-80% dei casi (per 3-4 o anche più generazioni) Caratteristiche O.: pallido, molto denso, con un bordo chiaro con pelle sana, che cattura da 3-4 cm di diametro a grandi trame; senza iperemia ("O freddo"), con un senso di "tensione", "scoppio dei tessuti". O. dolorosa di viso, tronco, estremità, spesso della stessa localizzazione ("O ciclica") sono caratteristiche. Quando la pressione viene applicata alla O., la fossa non rimane. Una chiara connessione è la O. della pelle e / o delle mucose, addominale (A.) (Tabella 2) con grilletti: una lesione meccanica, la cui intensità può essere molto diversa - dalla leggera compressione degli abiti o un leggero livido e prima di una frattura ossea (inclusi infortuni sportivi e legati al lavoro); Occorrenza di O. dopo estrazione del dente, interventi chirurgici e procedure diagnostiche di natura invasiva. Presenza di O. di pelle e / o mucose e A. con intenso sforzo fisico, raffreddamento, sovraccarico psico-emotivo, sullo sfondo di malattie infettive, mestruazioni (spesso debutto nell'adolescenza) assunzione di contraccettivi orali durante la gravidanza Localizzazione O.: spesso nelle estremità distali, del tratto respiratorio superiore (oltre il 20% dei casi) e del tratto gastrointestinale (oltre il 40% dei casi). Termini di sviluppo e dinamica dei cambiamenti O., decorso della malattia: O si forma per diverse ore (da 1 a 36 ore), regressione (autolimitazione; dopo il trattamento) entro 10-72 ore (fino a un massimo di 7-14 giorni). Le remissioni da 7 a 10 giorni a 12 mesi sono tipiche, sono possibili attacchi continui, nonché un corso latente (subclinico). Lo sviluppo di eritema anulare (erithema annulare) in oltre il 50% dei casi. Orticaria, iperemia locale e prurito non sono caratteristici in associazione con addomingia. angioedema o in isolamento con un decorso atipico Carenza qualitativa o quantitativa di C1inh al momento dell'attacco di O. e / o A. Riduzione dei componenti C4-, C2-, C1 del complemento nel sangue periferico. Con una diminuzione di C8, C9, è possibile un decorso più grave: eosinofilia periferica, ↑ totale di IgE, test di allergia a scarificazione positiva (o prik) con allergie domestiche, epidermiche, polline e alimentari non vengono rilevati (è possibile una rara combinazione di atopia e NAO). / nell'introduzione di C1inh purificato, plasma nativo, acido epsilon-aminocaproico (E-ACC), danazolo, stanazolo, metiltestosterone. L'inefficacia di antistaminici, glucocorticosteroidi (l'effetto è debole o assente), noradrenalina, antibiotici, antiparassitari, enzima, vegetale, enzima, vegetale, enzima, vegetale dipinti
I primi segni di NAO possono verificarsi già all'età di diversi mesi, ma più spesso dopo 1-2 anni di vita. Nella maggior parte dei pazienti con NAO, l'insorgenza della malattia si verifica prima dei 20 anni (60%), molto meno spesso nel mezzo e persino nell'età avanzata [2, 3, 10, 13]. Nella pubertà, il decorso della malattia può diventare più pesante a causa dei cambiamenti ormonali. I pazienti vengono ripetutamente osservati da vari specialisti e non contattano immediatamente un allergologo-immunologo.

La mancanza di anamnesi familiare di informazioni sulla NAO non esclude la possibilità di fare una diagnosi di questo tipo [3, 10, 11, 16]. Le manifestazioni cliniche nei pazienti sono caratterizzate da O ricorrente di varia localizzazione: pelle del viso (labbra, regione periorbitale), collo, tronco, arti, mucose del tratto respiratorio superiore, compresa la laringe, il tratto gastrointestinale (dolore parossistico nell'addome) e il tratto urogenitale. O. può diffondersi al tratto respiratorio superiore con il coinvolgimento dell'esofago, della laringe e si manifesta con disfagia, disfonia, sintomi di ostruzione delle vie aeree, che in alcuni casi ricorda l'asma bronchiale e progredisce in asfissia. La mortalità nella NAO è del 20-30% [12]. Ai pazienti con O. senza sintomi di orticaria e prurito cutaneo dovrebbe essere prestata particolare attenzione, poiché possono avere un ANO con sindrome da carenza di C1inh, che è ereditaria.

Gli intervalli tra le esacerbazioni in ciascun paziente sono individuali: in alcuni pazienti, O. si verificano solo dopo un trauma significativo, in altri, le esacerbazioni si verificano ogni 9-14 giorni, indipendentemente dalle influenze esterne, per molti anni [2, 3]. Spesso nei pazienti c'è un'aura sotto forma di debolezza, debolezza, marmorizzazione della pelle, eruzioni cutanee pallide abbondanti come eritema anulare, persistente durante O., non accompagnato da prurito, bruciore e ↑ t °. O. può verificarsi in qualsiasi area della pelle o delle mucose.

In più della metà dei pazienti, si osserva A. espresso (O. è causato da varie sezioni della mucosa gastrointestinale). I sintomi della pelle, di regola, rimangono o si intensificano durante O. o A. Lo sviluppo di attacchi A. durante la NAO è spesso preceduto da sensazioni di crampi nella regione ombelicale, debolezza, nausea, dolore spastico nell'epigastrio. L'addome è spesso accompagnato da vomito e feci molli, la tenerezza addominale durante la palpazione è caratteristica. Clinicamente, la sindrome del dolore si manifesta sotto forma di dolore diffuso nella cavità addominale, è possibile la colica intestinale, l'ostruzione dell'intestino tenue. Un certo numero di pazienti ha una genesi primaria di ostruzione intestinale ricorrente come forme fruste (arresto dello sviluppo o decorso latente della malattia) e solo uno studio sulla concentrazione della frazione C4 del complemento consente di formulare una diagnosi corretta [7]. Alcuni pazienti lamentano sensazioni di "gonfiore degli organi interni".

I dolori addominali sono così intensi che a volte vengono chiamati "emicrania addominale", e i fenomeni generali che accompagnano il sintomo del dolore (tachicardia, fluttuazioni della pressione sanguigna, vertigini, mal di testa, ecc.) Sono chiamati "tempeste vegetative". A causa di A., i pazienti sono spesso sottoposti a laparotomia; durante l'operazione, viene rivelato un O. intestinale limitato, segni di infiammazione asettica.

In casi più rari, quando O. è localizzato, possono essere coinvolte nel viso membrane meningee con manifestazione di sintomi meningei (torcicollo, cefalgia acuta, vomito, talvolta crampi) e quando i sistemi labirintici sono interessati, si sviluppa la sindrome di Meniere, che si manifesta con vertigini, nausea e vomito. Tutti questi sintomi possono manifestarsi contemporaneamente e separatamente. A un corso atipico O. può essere assente, sono anche possibili A. isolati, poliartralgia, una diminuzione della frazione C4 del complemento sono caratteristiche. In casi molto rari, descritti: convulsioni epilettiche, orticaria, porpora della pelle, fenomeno di Raynaud [11]. Un esame di laboratorio di pazienti con NAD ha rivelato: C1inh di solito non più del 20-30% del normale (o assenza anche durante la remissione completa), concentrazione dei componenti C2 e C4 - non più del 30-40% del normale, livelli plasmatici di C1 e C3 più spesso normale. Come risultato di una violazione dell'inibizione dell'attività C1, si verifica costantemente l'attivazione del complemento.
Diagnosi differenziale
Per identificare NAO, è necessario condurre una diagnosi differenziale di sindromi genetiche, edematose e addominali.
L'ANO vibrazionale ereditario è una malattia indipendente. Quincke, orticaria di qualsiasi origine. Nel 49% dei pazienti, una combinazione di orticaria e O. Quincke, nel 40% - solo orticaria (compresa l'orticaria fredda ereditaria familiare), nell'11% - ha isolato O. Quincke [10, 17]. Eruzioni cutanee del tipo di eritema anulare sono possibili non solo con NAO, ma anche con orticaria autoimmune: sono descritte le carenze acquisite di C1inh. In questo caso, stiamo parlando di "angioedema pseudo-ereditario" (PNAA). Va ricordato che la malattia, manifestata dalla caratteristica sindrome clinica della NAO, non è sempre ereditaria. È possibile sia il carattere acquisito che il carattere congenito dell'ANO associato alla carenza di C1inh, che può essere il risultato di mutazioni casuali (Tabelle 2, 3). J. T. Chiu et al. hanno descritto rari casi di ipocomplementemia acquisita e attacchi ANO con una diminuzione della C1inh plasmatica, che si osserva durante l'attivazione del complemento e il consumo di malattie infettive e l'esacerbazione di malattie causate dalla circolazione di "immunocomplessi" (CEC). È noto un fenomeno raro: persistente deficit di C1inh acquisito in combinazione con ↓ del contenuto di C1, C4 e C2 in pazienti con linfoma a cellule B [2, 3, 5, 13, 14; scheda. 13].

Rispetto alla forma congenita, ANO (PANO) acquisito con deficit di C1inh è meno comune, mentre altre anomalie del livello di C1inh non si riscontrano in altri membri della famiglia del paziente. Questo ANSP dipendente dal complemento è associato ad un'accelerazione del metabolismo di C1inh di 2-3 volte.
Oltre ai livelli ↓ di C4 e C1inh, per i pazienti con la forma acquisita della malattia, ↓ C1 e C1q sono caratteristici, il che aiuta a condurre una diagnosi differenziale. L'ANSP può essere distinto dal NAO per l'assenza di difetti nel sistema del complemento in parenti sani e ↓ del contenuto del componente C1, con la forma ereditaria solitamente contenuta in quantità normali (Tabella 1).K. Nel 2000 E. Binkley e A. Davis hanno notato casi di NAO estrogeno-dipendente, che si osserva nelle donne. Clinicamente, non differisce da una deficienza geneticamente determinata di C1inh (Tabella 1). Una caratteristica di questo modulo è lo sviluppo di ANO durante la gravidanza (dopo 2-3 settimane) o dopo 1-2 settimane con l'uso di estrogeni esogeni (contraccettivi, terapia ormonale sostitutiva). Si ipotizza un tipo di ereditarietà autosomica dominante della malattia, mentre la patogenesi non è stata sufficientemente studiata; il deficit assoluto o relativo di C1inh nei pazienti non è stato ancora identificato. I pazienti con O. devono sottoporsi a un esame clinico approfondito, poiché la sindrome dell'edema si verifica non solo nel NAO, ANSP, ma anche a causa di malattie croniche dei reni, del sistema cardiovascolare, degli organi endocrini e con altre patologie La diagnosi differenziale viene effettuata con la rara sindrome idiopatica Rossolimo-Melkerssson-Rosenthal (EG Melkersson, 1928; C. Rosenthal, 1931), caratterizzata dai seguenti sintomi: 1) paralisi permanente ricorrente o neurite del nervo facciale (VII) (Bell, 1836) con lati alternati della lesione; 2) O. ricorrente del viso, in particolare nella palpebra superiore e nelle labbra; 3) macroglossia / macroglossite, macrocheilia; 4) nel 30-60% dei casi, piegatura della superficie della lingua (lingua plicata). La maggior parte degli autori ritiene che la presenza di 2 su 4 dei suddetti sintomi ti permetta di diagnosticare questa sindrome, mentre c'è sempre una O. del viso. O. labbra e neurite del nervo facciale sono più spesso combinate. I sintomi si manifestano all'improvviso, dopo diverse ricadute frequenti, di norma si verifica una lunga remissione. Inoltre, una lingua striata è spesso osservata in individui praticamente sani. Il labbro acquisisce una dimensione grande, una consistenza testarda (meno spesso densa-elastica), il bordo rosso è come se fosse contorto. Come risultato della neurite - paresi dei muscoli facciali, asimmetria delle pieghe nasolabiali. Durante le recidive sono descritti un disturbo della deglutizione periodica ("crisi del dolore faringeo"), lacrimazione, cefalgia parossistica, parestesia delle dita. La sindrome di Rossolimo-Melkerssson-Rosenthal può essere combinata con la febbre reumatica. Una biopsia della mucosa della guancia nei pazienti rivela granulomi non fastidiosi. Sono possibili manifestazioni concomitanti, come neurite retrobulbare, annebbiamento della cornea, cheratocongiuntivite secca, diagnosi di differenziale con cheilite granulomatosa di Misher (G. Miescher, 1945), caratterizzata da macrochelia - gonfiore infiammatorio persistente delle labbra (solitamente inferiore), che dura mesi e anni. C'è un'opinione che la cheilite di Misher sia una delle manifestazioni della sindrome di Melkersson-Rosenthal. Nel 1898, Meige descrisse la natura non infiammatoria limitata della linfostasi facciale, che ricorre ripetutamente e ha il risultato di un ispessimento persistente dei tessuti. La ragione istologica di ciò è un aumento significativo delle ragadi linfatiche e lo sviluppo del tessuto connettivo nell'area del grasso facciale. A differenza della sindrome di Melkerssson-Rosenthal, non vengono rilevati odonto-, rinoceronti, faringogeni e altri focolai di infezione cronica, inoltre non vi sono piodermite e altre malattie infettive. Dopo ogni recidiva, O. denso si sviluppa in varie parti del viso e la struttura etiopatogenetica della sindrome edematosa è estremamente variabile e ha una genesi polimorfica: O. ipooncotico, membranogenico, endocrino, venoso, linfogeno, farmaco e O. idiopatico [7, 10, con aggiunte].

Cause comuni e rare di A. possono essere associate a patologia del tratto gastrointestinale, sistema epatobiliare e pancreas, sistema respiratorio, sistema cardiovascolare, sistema nervoso, sistema muscolo-scheletrico, sistema urinario, genitali, genesi endocrina e metabolica, con malattie ematologiche e stati di immunodeficienza, nonché comuni malattie infettive e parassitarie [12, 14, 16, 18, con aggiunte].

Il seguente caso clinico di un paziente con una diagnosi diretta di malattia periodica (PB) ci ha fatto pensare a questa malattia: PB, o febbre mediterranea familiare (peritonite parossistica benigna (familiare), polisiosite ricorrente; febbre intermittente di sei giorni, falso "addome acuto", sindrome di Jainui Mozental, malattia di Reiman, sindrome di Seagal-Cotten-Mamu). Fino a poco tempo fa, PB era considerata una rara patologia geneticamente determinata con un tipo di ereditarietà autosomica recessiva (non esclusa autosomica dominante) e completa penetranza genica [1, 4, 6, 8, 9, 15, 18, con aggiunte].

La malattia inizia più spesso durante l'infanzia e si riscontra in persone di gruppi etnici nel Mediterraneo orientale (il debutto del primo attacco di PB è di solito osservato prima dei 30 anni e 1,5-2 volte più spesso negli uomini con costituzione astenica) - Armeni, ebrei (più spesso sefarditi), Arabi, turchi, meno spesso nelle persone di altre nazionalità. L'età media alla quale debuttano i primi segni della malattia è di 9 anni con fluttuazioni da 2 mesi a 60 anni. La durata media della malattia è di 16,8 anni. Ogni anno si tende ad aumentare l'incidenza e l'espansione della distribuzione geografica del PB, non solo tra i rappresentanti delle popolazioni del bacino del Mediterraneo, ma anche tra la popolazione indigena: tra giapponesi, russi, bulgari, italiani. L'Armenia è considerata un'area endemica [4, 5, con aggiunte]. La frequenza dei casi familiari di BP varia nettamente dal 6,8 al 60%. Secondo A. A. Ayvazyan (n = 1036) [1], la frequenza delle forme familiari è del 27,5%. La probabilità di trasmissione della malattia da madre a figlia è del 2,2% e da padre a figlio - 28%.

I fattori che provocano il parossismo sono di solito: sovraccarico emotivo, sovraccarico, raffreddamento, malattie intercorrenti, vari prodotti alimentari, interventi chirurgici, cambiamenti climatici, esacerbazione dell'ulcera peptica, ecc. Esacerbazione delle mestruazioni, remissione della malattia durante la gravidanza e dopo l'appuntamento è caratteristica pazienti con progesterone. I sintomi prodromici (81%) nei pazienti con PB sono: debolezza, malessere, sbadiglio, sensazione di ansia interna, perdita di appetito, irritabilità, dolori muscolari, pelle pallida o orticaria, acrocianosi, parestesie, sensazione di bruciore all'addome, polidipsia, estremità fredde, brividi e un aumento della temperatura corporea, che di solito si osserva 1-2 ore prima dello sviluppo della sindrome sottostante [4]. Le principali manifestazioni cliniche distinguono: 1) addominale, 2) toracico, 3) articolare, 4) febbrile e 5) forme miste di PB. Sono caratteristici i parossismi periodici stereotipati di alta t fino a 38-40 ° С nel 100%, A. nell'81,7-98% e / o toracalgia (pleurite e pericardite) nel 33-66%, l'artralgia e / o l'artrite nel 50-77% sono caratteristici, eruzione cutanea erisipatosa (eritema) nel 46%, linfoadenopatia nell'1-6% dei casi. I sintomi patognomonici della PB durano, di regola, da alcune ore a 3 giorni, in modo indipendente. La base del quadro clinico della peritonite asettica è la paresi gastrointestinale. All'apice dell'attacco, l'intenso A. è accompagnato da nausea, vomito, gonfiore, ritardata scarica di gas. È stato osservato un esame obiettivo: arrossamento del viso, tachicardia, gonfiore, tensione, aumento del rumore intestinale e dolorabilità addominale, sintomi di irritazione peritoneale, mentre l'addome non è coinvolto nell'atto della respirazione. L'epatomegalia è spesso determinata, meno comunemente, splenomegalia..

In uno studio di laboratorio durante questo periodo, vengono determinati i cambiamenti infiammatori della fase acuta nel sangue periferico. La laparoscopia è considerata il principale test diagnostico, in particolare per la diagnosi del primo attacco di A. in PB [1, 4]. La cistifellea, di regola, è leggermente ingrandita, stagnante e situata in delicate aderenze con i tessuti o gli organi circostanti, principalmente con l'omento. Nel fluido sieroso prelevato dalla cavità addominale, i leucociti e i linfociti si trovano in varie quantità in tutti i pazienti. La fine dell'attacco è accompagnata da sudorazione profusa sullo sfondo di una diminuzione della t ° corporea, l'inizio della scarica di gas, una diminuzione di A. In alcuni pazienti, A. sono combinati con dolori toracici di natura penetrante o pressante, che rendono difficile la respirazione e fenomeni articolari. All'A. espresso spesso viene effettuata la laporotomia ripetuta, "operazioni non necessarie": appendicectomia, colecistectomia, splenectomia, taglio dell'ernia, nefrectomia, isterovariectomia. In tali pazienti viene descritto il fenomeno dell '"addome geografico", caratterizzato dalla presenza di numerose cicatrici postoperatorie [1, 4, 6, 8, 9].

Questi sintomi si verificano con un intervallo di diverse settimane o mesi e di solito si verificano entro 1-3 giorni. I parossismi si ripresentano con una frequenza da 1-2 settimane a 1 anno; ci possono essere remissioni spontanee. Stato periodico raramente osservato, quando le convulsioni si ripetono quasi senza intervalli di luce; gli attacchi di aborto sono molto raramente possibili. Esistono osservazioni sullo sviluppo di porpora periodica, ulcera peptica, neutropenia, meningite, psicosi, convulsioni epilettiformi [4, 6, 9]. Associato a PB; l'amiloidosi AA secondaria si sviluppa, secondo alcune fonti, nel 25%, secondo altri - nel 41,3% dei casi, specialmente nei portatori di HLA A28, B5. Il danno renale determina spesso la prognosi (la causa della morte dei pazienti dall'uremia ai 40 anni di età) ed è considerato il sintomo più costante e pronunciato nei pazienti con febbre, sindromi addominali e pleuriche. Sono noti due fenotipi di PB: al primo (più spesso) - l'aderenza all'amiloidosi si verifica con un quadro esistente di PB; nel secondo (meno spesso) - l'amiloidosi è il primo segno della malattia. Insieme a questo, ci sono casi di PB senza amiloidosi e casi in cui l'amiloidosi è l'unica manifestazione della malattia [8].

Il caso clinico descritto è di interesse per i medici di varie specialità ai fini della diagnosi differenziale di NAO e PB.

Il primo dolore addominale parossistico (dolore addominale) è apparso all'età di 7 anni. A. una durata superiore a 12 ore è stata ripetuta ogni 7-12 giorni, accompagnata da vomito, feci molli e non vi era alcuna connessione con specifici fattori causali che provocano convulsioni. Esame ripetuto di vari specialisti, la patologia non è stata rilevata, persistevano convulsioni settimanali. All'età di 13 anni, sullo sfondo di un altro attacco di addomingia, è stata ricoverata nel reparto chirurgico con sospetta colecistite, con laparotomia non sono stati rilevati cambiamenti nella cistifellea, è stata eseguita l'appendicectomia. La semina sulla flora del fluido sieroso ha confermato l'infiammazione asettica. Dall'età di 15 anni, sullo sfondo delle mestruazioni, si osserva la comparsa di O spontanea ricorrente di varie localizzazioni della pelle e delle mucose, che scompaiono indipendentemente dopo 12-16 ore, che si verificano settimanalmente. O. sulla pelle e le mucose sono sorti con la stessa frequenza degli attacchi di A., a volte provocati da traumi, stress psico-emotivo e manipolazioni dentali (estrazione dei denti). Nel 1974, per la prima volta, O. laringe con soffocamento. L'uso di antistaminici e glucocorticosteroidi senza un effetto positivo. Secondo il paziente e secondo la documentazione medica, non sono mai state osservate reazioni febbrili, un aumento a breve termine della temperatura corporea prima, durante e dopo gli attacchi di A. (ad eccezione di rari casi di infezioni virali respiratorie acute da t a 37,5 ° C). Il paziente è stato ripetutamente esaminato da un allergologo, i dati che indicano la presenza di allergopatologia non sono stati ricevuti, la proteinuria non è stata osservata. Durante la gravidanza, la proteinuria transitoria è stata osservata a 0,03 g / l / giorno, un moderato aumento della pressione sanguigna a 150 e 90 mm RT. Art., Attacchi A. continuato. Il parto è proseguito senza lo sviluppo di O. Ma dopo la nascita di O. ha continuato a insorgere dopo 10-14 giorni con la stessa frequenza. Dopo la nascita, la proteinuria non è stata rilevata da ripetuti test delle urine ripetuti. Dopo l'inizio della menopausa, i dolori addominali hanno iniziato a disturbare meno spesso (1-2 volte al mese), la laringe di O. 1-2 volte all'anno, l'ultima volta nel febbraio 2001.

Dal marzo 2001, è stata osservata presso la Clinica per terapia, nefrologia e malattie professionali intitolata E. M. Tareeva MMA che prende il nome I.M.Sechenova. Sono stati eseguiti un esame clinico generale, una biopsia delle gengive e del retto. L'amiloidosi non è verificata. Con il metodo dell'esclusione, tenendo conto dell'anamnesi, della nazionalità, delle manifestazioni cliniche caratteristiche, della patologia chirurgica acuta non diagnosticata con ricorrenti parossismi A., la diagnosi è stata stabilita: "malattia periodica con addominale, angioedema". La terapia con colchicina è stata prescritta a 1,0 mg / die per un anno, quindi, a causa dell'insufficiente effetto della terapia, la colchicina è stata prescritta a 1,5 mg / die per 6 mesi, non vi sono stati effetti positivi dalla terapia, gli attacchi A. e O. hanno continuato con la stessa frequenza. Nell'ottobre 2002, il paziente si rivolse al Center for Medical Genetics del NAS (Yerevan). È stata trovata una mutazione eterozigote M694V (gene MEFV). La diagnosi di PB non è confermata. Il sistema del complemento non è stato studiato in modo specifico. Secondo le cartelle cliniche della Clinica li. E. M. Tareeva, in relazione a No. HELL nel 2001, è stata raccomandata enap, ma, secondo la paziente, non ha assunto il farmaco.

Al momento dell'ammissione, la condizione è relativamente soddisfacente, t - 36,8 ° C. La costituzione è iperstenica (peso corporeo - 84 kg, altezza - 164 cm, BMI - 31.23). La pelle è rosa pallido, con lieve secchezza e normale elasticità, prurito e O. no. I linfonodi periferici non sono ingranditi. I movimenti delle articolazioni sono preservati per intero, il crepitio, il dolore non si nota, i muscoli e lo scheletro senza caratteristiche. NPV 18 / min, respirazione vescicolare, nessun respiro sibilante. I suoni del cuore sono chiari con frequenza cardiaca = 84 / min, il ritmo è corretto; soffiando soffio sistolico all'apice. HELL 145 e 90 mm RT. Arte. Quando si esamina O., non c'è mucosa orale. L'addome è ingrandito, simmetrico, morbido, b / n con palpazione superficiale. Con una palpazione metodologica indicativa profonda secondo Obraztsov-Strazhesko-Vasilenko, non ci sono stati sintomi di irritazione peritoneale. Sintomi debolmente positivi: Ortner e Georgievsky-Mussi sulla destra. Il fegato e la milza non sono ingranditi. Le feci e la minzione sono regolari, libere, indolori, il sintomo di "sciopero" è negativo su entrambi i lati. Nello studio del pancreas: disagio durante la palpazione della zona di Shoffar e il punto pancreatico di Desjardins. Tiroide, consistenza elastica morbida, non ingrandita.

Un esame coprologico ha rivelato segni di insufficienza pancreatica enzimatica. Con un esame del sangue biochimico: una diminuzione del livello di ferro sierico al limite inferiore della norma con OZHSS - 46.2, il resto dei principali indicatori rientrano nei limiti normali. Durante un attacco moderato di dolore addominale: ALT 18,2 u / l, AST 21,0 u / l, fosfatasi alcalina 65 u / l, a-amilasi 39 u / l, diastasi urinaria 110 u / l. È stata rilevata una diminuzione delle g-globuline a 7,0 g / l (normalmente 8,3–16,8 g / l). Coagulogramma (fuori dall'attacco): segni di ipercoagulazione. Ultrasuoni: cambiamenti diffusi nel fegato e nel pancreas in base al tipo di lipomatosi; altrimenti senza patologia. ECG: ritmo sinusale, corretto con una frequenza cardiaca di 68 / min. Posizione semi-orizzontale di EOS. Rallentamento della conduttività AV di I grado. Cambiamenti miocardici di natura diffusa. Nell'immunogramma: CD 8 + abs. - 386 (limite inferiore della norma), CD4 + / CD8 + - 2,52 (N 1.0–2.5), CD 19+ - 3% (N 5-19), CD 19 + ass. - 61 (N 100-500), CEC (convenzionale): PEG 3% - 32 (N 14-35), PEG 4% - 96 (N 50-90), rapporto dal 3% al 4% - 3, 0 (N 2,5-3,5), Ig A, M, G, E totale sono normali. Test di allergia cutanea a scarificazione: controllo test - “-”, istamina - “++”. Non è stata rilevata la sensibilizzazione agli allergeni domestici, epidermici e pollinici. Quando si studia il sistema del complemento presso l'Istituto di Immunologia del Ministero della Salute della Federazione Russa: C2 - 2 (4-6), C4 - 2 (5-7), CH50 - 3 (4-6), C1inh - 30 unità (5 volte inferiore al valore normale minimo). Gli indicatori sono ridotti. C2 - 2 (4-7), C4 - 6 (7-10), C5-5 (5-8), CH50-5 (4-7). Conclusione: C2, C4 - sotto la norma, C5 - il limite inferiore della norma. Attività di complemento molto bassa. Condizione della fase acuta L'esame ha anche ottenuto una quantità dubbia di anticorpi contro gli antigeni di Giardia. Con coproovocistoscopia (FC Gosanepidnadzor) - cisti Lamblia intestinalis. In gola: Str. salivarius - crescita moderata, Candida albicans - crescita abbondante.

Data la storia della malattia, la natura del quadro clinico A., la comparsa di ANO senza orticaria, il decorso della malattia dall'infanzia, l'assenza di proteinuria, febbre e amiloidosi, l'inefficacia di antistaminici e farmaci glucocorticosteroidi, l'effetto negativo della terapia con colchicina e il pronunciato effetto positivo sulla prescrizione di E-ACC sulla prescrizione di E-ACC La seguente diagnosi è stata fatta contro una forte ѓ frazione del complemento - C4, C2, C1inh: angioedema ereditario con un deficit quantitativo di inibitore C1, addominale parossistico, stadio di remissione del farmaco allo scarico. Gastroduodenite cronica, senza esacerbazione. Colecistite cronica, senza esacerbazione. Discinesia biliare Epatosi grassa Pancreatite cronica Colite cronica Giardiasi dell'intestino. Ipertensione arteriosa di II grado. Insufficienza venosa cronica 0-I Art. Obesità II grado. Osteocondrosi della colonna lombare con sindrome radicolare, senza esacerbazione. Distonia vegetativa-vascolare con vasopatia cerebrale. Angioedema retinico Al paziente è stato rilasciato un passaporto a conferma della diagnosi di NAO. Sono state eseguite una terapia antiprotozoaria (macmirror, tinidazolo), gargarismi con antisettici, terapia enzimatica (mesim-forte), è stata prescritta una terapia antiipertensiva con arifon. Durante la sua permanenza in ospedale, la paziente ha notato un attacco di dolore nell'ipocondrio destro, una sensazione di disagio al petto, è stato eseguito un esame, non sono stati ricevuti dati che indicano la presenza di pancreatite acuta, colecistite sugli ultrasuoni, l'attacco è stato interrotto prendendo analgesici, iniezione endovenosa di E-ACC. È stata iniziata una terapia di base con danoval in una dose giornaliera di 600 mg. In futuro, le condizioni del paziente si sono stabilizzate, la salute è migliorata. O. mucose e nessuna pelle. La respirazione e l'emodinamica sono normali. È stato raccomandato di continuare a prendere 600 mg / die e completare la correzione delle violazioni rivelate, nonché un esame di tutti i parenti. Il paziente è stato in terapia con Danoval per più di 12 mesi alla dose di 600 mg / die, quindi dopo 3 mesi, 200 mg / die. O. pelle e mucose non sono osservate. Raccomandazioni per il trattamento e la gestione dei pazienti con NAO [2-3, 10-12, 14]
I pazienti con NAO richiedono non solo un approccio individuale differenziato, ma anche la prescrizione di farmaci, dato il possibile rischio, un cambiamento nella qualità della vita. Tali prerequisiti sono dovuti al fatto che l'insorgenza della malattia si verifica più spesso nella pubertà, quando non ci sono solo problemi endocrini, ma anche psicologici nei pazienti con NAO.

Nel caso del debutto di NAO in ragazze o donne in pubertà durante la gravidanza e l'allattamento, si raccomanda di iniziare il trattamento con l'introduzione del plasma nativo. Assunzione obbligatoria di danazolo (Danova) costantemente, secondo le indicazioni vitali, quotidianamente secondo lo schema: 200 mg 3 volte al giorno (600 mg) per 10-14 giorni, quindi 200 mg al giorno (1 compressa, 2 volte al giorno) 1 mese, 100 mg / die per 6 mesi, è possibile l'aggiustamento della dose sotto la supervisione di un allergologo. O prendendo metiltestosterone in un dosaggio iniziale di 0,01 g (0,005 g 2 volte al giorno, per via sublinguale; la dose massima giornaliera non è superiore a 0,025 g) al giorno. Controllo nel sangue del complemento per l'aggiustamento della dose di danazolo Nel periodo di esacerbazione di NAO, con edema di organi vitali: plasma nativo appena congelato (o fresco) almeno 250-300 ml iv / gocciolamento (la conservazione del plasma a -30 ° C non è più possibile 2 mesi) o soluzione al 5% di E-ACC in una dose di 100-200 ml di iv, quindi 100 ml di iv in una goccia ogni 4 ore o 4 g di E-ACC verso l'interno fino a quando l'esacerbazione non viene completamente fermata (4-5 volte a giorno). Per il sollievo della O acuta, la somministrazione di E-ACC è meno efficace del plasma nativo. Invece di E-ACC, l'acido tranexamico può essere usato 1-1,5 g per via orale 2-3 volte al giorno. Per il trattamento di attacchi acuti, si usa C1inh 3000 - 6000 concentrato purificato 1-2 fiale. Si consiglia di utilizzare C1inh purificato almeno 3 volte l'anno. Sfortunatamente, il preparato C1inh è costoso e non è registrato nella Federazione Russa, quindi non può essere raccomandato per un uso diffuso nel nostro paese. Quando O. viene somministrato nell'area del viso e del collo, viene indicata una flebo endovenosa di plasma nativo appena congelato di 250-300 ml, e-ACC 5% 200–300 ml, Lasix 40–80 mg, dexon 8–12 mg iv. In caso di edema laringeo, inalazione 0,1% di r-r adrenalina, 5% di r-efedrina, B-adrenostimulanti, ricovero nel reparto ORL. Con lo sviluppo della sindrome addominale - l'osservazione di un chirurgo. Con forte dolore, vomito, diarrea, l'introduzione di analgesici e antispasmodici (baralgin, platifillin, no-spa, ecc.) È necessaria sotto la costante supervisione di un chirurgo, poiché O a lungo termine della parete intestinale può causare necrosi e richiedere un trattamento chirurgico. prendendo danazolo e metiltestosterone; prendendo E-AKK 4-12 g / giorno sotto il controllo del sistema di coagulazione del sangue ogni 10-14 giorni. Prima di un intervento chirurgico urgente, infusione endovenosa di 250–300 ml di plasma nativo appena congelato, 200–300 ml del 5% E. -AKK, ​​8-12 mg di dexazone (90-120 mg di prednisolone) Prima dell'intervento programmato: E-AKK 4 g 4 volte al giorno per 2 giorni prima e 2 giorni dopo l'intervento chirurgico; se la somministrazione orale di E-AKK non è possibile, deve essere somministrato per via endovenosa in una quantità di 200,0 ml di soluzione al 5% prima dell'intervento e 4-5 volte in 100,0 ml durante i primi giorni dopo l'intervento; Prima dell'intervento, iniettare 250-300 ml di plasma nativo appena congelato Evitare di trovare e lavorare in ambienti umidi, polverosi, stress psico-emotivo. L'attività fisica intensiva, gli effetti meccanici sulla pelle e le mucose sono controindicati. Riabilitazione tempestiva di focolai di infezione cronica. Il trattamento antibiotico è rigorosamente secondo le indicazioni e come prescritto dal medico, con la determinazione della sensibilità della microflora, se necessario, l'uso di agenti antifungini. Escludere i preparati di penicillina e i loro derivati, B-bloccanti, rimedi erboristici, ACE-inibitori. Monitoraggio dinamico da parte di un allergologo-immunologo, altre indicazioni specialistiche. I pazienti con NAO hanno spesso bisogno di riabilitazione psicologica e sociale. Molti pazienti maturi sono caratterizzati da trattamenti a lungo termine e senza successo da parte di medici di varie specialità - terapisti, gastroenterologi, ginecologi, chirurghi, medici di commissioni di ricovero di uffici di registrazione e di arruolamento militari, ecc. A questo proposito, i pazienti con NAO vengono spesso diagnosticati in modo errato (O. Quincke, orticaria, allergie, acuta stomaco, appendicite acuta, colecistite acuta, stenosi del tronco celiaco, tonsillite, malattia reumatologica, emorragia cerebrale, emicrania, epilessia, ecc.) e prescrivere una terapia inadeguata per questa malattia, che porta ad un'alta mortalità di tali pazienti. Circa il 25% dei pazienti muore per laringe di età inferiore ai 30 anni. Molti pazienti subiscono ripetutamente laparotomia e tracheotomia a causa di O non-stop [2, 3, 10, 13].

Questo caso clinico dimostra chiaramente la complessità della diagnosi differenziale della sindrome addominale in NAO e PB. Ciò è particolarmente importante per la pratica di chirurghi, terapisti, ambulanze, otorinolaringoiatri, allergologi. I medici sono tenuti non solo a raccogliere un'anamnesi della malattia e la conoscenza di metodi di ricerca oggettivi, ma anche a conoscere il quadro clinico della sindrome pelle-viscerale - PB e manifestazioni atipiche della NAO, che sono diventate un problema urgente della moderna allergologia clinica e immunologia.

G. Kh. Vikulov E. S. Fedenko, Dottore in Scienze Mediche T. V. Latysheva, Dottore in Scienze Mediche, Professore, Istituto di Immunologia SSC, Ministero della Salute della Federazione Russa, Mosca

Angiotics ereditari - principi di diagnosi e terapia

• PAROLE CHIAVE: angioterapia, diagnosi

L'angioedema (AO) è il risultato di un aumento locale della permeabilità dei capillari e delle venose sottomucose e sottocutanee; è clinicamente caratterizzato da edema localizzato, transitorio e spesso ricorrente della pelle o delle mucose. L'angioedema può verificarsi in combinazione con i fenomeni di orticaria o procedere in una forma isolata, non accompagnata dalla formazione di vesciche e prurito.

Attualmente, a seconda della caratteristica di classificazione, gli angioteka sono suddivisi come segue [4].

I. Secondo le caratteristiche cliniche.

1. Con il corso: acuto (fino a 6 settimane) e cronico (più di 6 settimane).

2. In combinazione con orticaria: isolato e combinato.

II. Secondo un possibile meccanismo di sviluppo.

1. Con il coinvolgimento primario del sistema del complemento: ereditario e acquisito.

1.1. Angioedema ereditario:

• 1o tipo - carenza assoluta di inibitore C1 (angioterapia isolata);
• 2o tipo - carenza relativa di C1-inibitore (angiotek isolato);
• 3o tipo - senza carenza di inibitore C1 (angiotek isolato).

1.2. Angioterapia acquisita (deficit di inibitore C1 acquisito):

• 1o tipo - assoluto (angioedema isolato);
• 2o tipo - relativo con la formazione di autoanticorpi all'inibitore C1 (angiotek isolato).

2. Con la partecipazione di altri meccanismi.

2.1. Causato da inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (angioteku isolato).

2.2. A causa dell'ipersensibilità a droghe, alimenti, punture di insetti e punture (nella maggior parte dei casi, combinata con orticaria).

2.3. Proveniente da un'infezione focale (può essere combinata).

2.4. Associato a malattie autoimmuni (può essere combinato).

3. Idiopatico (può essere combinato).

Della varietà di AO isolati, le angioteke dipendenti dal complemento meritano un'attenzione speciale. L'edema dipendente dal complemento è ereditario e acquisito in natura. Per la medicina pratica, l'AO ereditario (NAO) è un grave problema a causa della gravità delle esacerbazioni e dell'alta probabilità di gravi complicanze, che in alcuni casi portano alla morte.

Definizione e classificazione dell'angioedema dipendente dal complemento

Angioedema ereditario (NAO)

NAO - una malattia cronica autosomica dominante appartenente al gruppo delle immunodeficienze primarie, caratterizzata da AO episodica in qualsiasi area del corpo. La causa della malattia è una diminuzione della funzione di una proteina che inibisce la esterasi C1, che porta all'attivazione incontrollata di una serie di cascate proteiche nel siero del sangue, principalmente la via classica di attivazione del complemento e la cascata di bradichinina [1].

L'edema ereditario dipendente dal complemento è raro e non supera il 2% di tutti i casi di AO. Nella popolazione generale, la prevalenza di NAO è di 1:10 000 - 1: 150 000 persone. Non ci sono dati affidabili sulla prevalenza di NAO tra la popolazione della Russia a causa del basso tasso di rilevazione di questa malattia e della mancanza di una conoscenza sufficiente dei medici di altre specialità su questa malattia. NAO è classificato come immunodeficienza primaria. I pazienti con NAO sono eterozigoti, cioè hanno un gene normale e uno alterato responsabile della sintesi e del funzionamento dell'inibitore C1. Una mutazione è caratterizzata da un tipo di ereditarietà autosomica dominante, sebbene circa il 25% dei casi di NAO sia dovuto a mutazione spontanea. La frequenza di mutazione genetica è in media 1: 100.000. Nel 2009, per la prima volta tra la popolazione della Federazione Russa, è stato descritto un caso di eredità autosomica recessiva della Regione autonoma di Nenets, nella letteratura straniera sono descritti solo due casi di questo tipo di eredità. Nonostante l'unicità di questi dati, essi ampliano significativamente la nostra comprensione dei tipi di eredità di NAO [2].

Esistono due tipi clinicamente identici di NAO, che possono essere determinati solo esaminando i componenti del complemento nel sangue. Esistono 2 varianti fenotipiche della malattia: NAO tipo 1 e NAO tipo 2. Alcuni ricercatori distinguono il 3o tipo di NAO - edema estrogeno-dipendente, tuttavia, ad oggi, questo tipo non è stato identificato come un'unità nosologica indipendente, dal momento che non ha un quadro etiologico e patogenetico chiaramente e uniformemente descritto. Alcuni autori lo definiscono angiotici ereditari estrogeno-dipendenti, cioè angiotici associati esclusivamente all'influenza degli estrogeni, con un presunto tipo di eredità della malattia autosomica dominante o dominante legata all'X. Alcuni ricercatori individuano un gruppo di pazienti con angioedema ricorrente e una storia familiare della malattia in cui è stata rilevata una mutazione localizzata sul 5o cromosoma nel gene che codifica per il 12o fattore di coagulazione. La presenza di questo difetto genetico comporta un cambiamento nella sua attività funzionale e, di conseguenza, una violazione del profilo della chinina, che porta ad un aumento della produzione di bradichinina [3]. Una caratteristica distintiva della malattia è la dipendenza dei sintomi da un alto livello di estrogeni, rispettivamente, esacerbazioni della malattia si verificano durante la gravidanza, l'uso di contraccettivi orali o terapia sostitutiva con estrogeni nel trattamento della sindrome della menopausa. Le prime due forme di NAO sono causate da un deficit genetico o assoluto determinato dell'inibitore C1; nella sua terza forma, la concentrazione e la funzione dell'inibitore C1 non vengono modificate.

Il NAO di tipo 1 si presenta nell'85% di tutti i pazienti con NAO. La malattia è caratterizzata da un deficit assoluto di inibitore C1, mentre il livello di inibitore C1 varia dal 5-30% dei valori normali. La carenza dell'inibitore C1 è dovuta alla mancanza di un gene che codifica per l'inibitore C1 o alle sue varie mutazioni. La mutazione consiste in varie inclusioni o delezioni di uno o più nucleotidi nella regione del gene che codifica per l'inibitore C1. Se il livello di inibitore C1 è normale o elevato, le sue caratteristiche funzionali devono essere testate per confermare la NAO di tipo 2 [1].

Il NAO di tipo 2 è del 15% tra tutti i tipi di NAO, è caratterizzato da una diminuzione dell'attività funzionale dell'inibitore C1, sebbene il livello dell'inibitore C1 possa rimanere all'interno o essere leggermente superiore al normale. Il paziente sviluppa una quantità normale o aumentata di un inibitore C1 malfunzionante. Un inibitore non funzionante non viene consumato, si accumula nel siero del sangue e viene registrato in quantità maggiore.

Acquisita Angiotek (PAO)

Oltre a determinare geneticamente, si trova una carenza acquisita dell'inibitore C1, che è espressa dall'angioedema acquisito (PAO). La PAO è caratterizzata dall'assenza di una storia ereditaria gravata nei pazienti e dall'esordio tardivo della malattia (dai 40 anni in poi). Cause comuni e rare di PAO possono essere associate a patologia del tratto gastrointestinale (GIT), sistema epatobiliare e pancreas, sistema respiratorio, sistema cardiovascolare, sistema nervoso, sistema muscoloscheletrico, sistema urinario, genitali, endocrino e metabolico genesi. La PAO può verificarsi con malattie ematologiche e condizioni di immunodeficienza, nonché con comuni malattie infettive e parassitarie. Ad esempio, sono stati descritti casi di edema complemento-dipendente acquisito associato a infezione da HIV, mieloma multiplo, varie malattie linfoproliferative, collagenosi, epatite cronica B e C. Spesso l'edema comple-dipendente acquisito si manifesta diversi anni prima dello sviluppo della malattia di base (Tabella 1). A volte tale AO è la prima manifestazione clinica di leucemia [5].

Esistono 2 tipi di edema acquisito dipendente dal complemento:

• Il PAO di tipo 1 è associato ad un aumento del catabolismo dell'inibitore dell'esterasi C1 nelle malattie linfoproliferative;
• con PAO di tipo 2, si verifica la produzione di autoanticorpi IgG e IgM nell'inibitore dell'esterasi C1, che porta alla sua inattivazione.

Lo sviluppo di PAO è associato alla formazione di complessi immunitari durante la linfoproliferazione, che in eccesso attivano il sistema del complemento, portando alla produzione di una grande quantità di anafilotossine.

Meccanismi per lo sviluppo dell'edema dipendente dal complemento

Nonostante i progressi nello studio dei marcatori biochimici e delle caratteristiche molecolari dell'edema ereditario, i meccanismi alla base del lancio e della risoluzione degli attacchi rimangono sconosciuti. Il principale meccanismo di edema nella NAO è associato agli effetti dei mediatori: bradichinina, istamina, derivati ​​dell'acido arachidonico, citochine.

Con un difetto ereditario nel sistema del complemento, la produzione dell'inibitore dell'esterasi C1 viene interrotta a causa di una mutazione del gene dell'inibitore C1. Il livello di inibitore C1 è ridotto o è funzionalmente inattivo, il che limita l'attivazione del sistema del complemento.

Con una carenza di inibitore C1, aumenta il contenuto di kallikrein, che a sua volta aumenta la formazione di bradichinina. L'insufficienza dell'inibitore C1 porta all'attivazione incontrollata dei primi componenti del complemento, la carenza locale dell'inibitore C1 porta alla disregolazione e all'aumento della produzione di peptidi vasoattivi. Accumulando in quantità eccessiva, le chinine causano espansione e aumento della permeabilità vascolare della microvascolatura, edema interstiziale, gonfiore delle fibre di collagene, levigatura delle papille dermiche, che si manifesta clinicamente con l'edema. Il ruolo principale della bradichinina nello sviluppo dei sintomi dell'edema dipendente dal complemento è attualmente in discussione. La bradichinina (BK) è un nanopeptide prodotto dall'attivazione del sistema di contatto che può potenzialmente aumentare la permeabilità vascolare legandosi al suo recettore (recettore B2 per bradichinina) sulle cellule endoteliali vascolari. A seconda delle proprietà farmacologiche, si distinguono 2 sottotipi di recettori della bradichinina: BKR1 e BKR2 [7]. Attualmente, la bradichinina è considerata responsabile dei sintomi clinici dell'angioedema, aumentando la permeabilità vascolare, causando vasodilatazione e contrazione della muscolatura liscia viscerale. Dopo l'esposizione al fattore iniziale, una carenza di inibitore C1 porta a una produzione inadeguata di CD e ad una maggiore permeabilità vascolare e il rilascio di liquido nel tessuto provoca edema senza prurito.

Con la PAO, sullo sfondo delle malattie linfoproliferative, si forma un gran numero di anticorpi anti-idiotipici, si formano complessi immunitari e si verifica un aumento del consumo del componente C1q del complemento. Contrariamente alla NAO, dove la sintesi dell'inibitore C1 è difettosa, la PAO è caratterizzata dalla presenza di un gran numero di autoanticorpi che agiscono sulle molecole C1q e, quindi, sull'inibitore C1. L'aumento del catabolismo C1q supera le capacità regolatorie dell'inibitore C1, viene creata una carenza relativa di quest'ultimo, che porta allo sviluppo di edema dipendente dal complemento.

Il quadro clinico dell'edema dipendente dal complemento

Per tutti i tipi di edema dipendente dal complemento, un particolare quadro clinico è caratteristico, la cui conoscenza delle caratteristiche di cui aiuta nella diagnosi di questa patologia.

Di solito NAO fa il suo debutto nei primi 2 decenni di vita, più spesso nel periodo della pubertà. Nel 40% dei pazienti, la malattia si sviluppa prima dei 5 anni (i primi segni di NAD possono manifestarsi già all'età di diversi mesi, ma più spesso dopo 1-2 anni di vita), nel 50% dei pazienti - fino a 12 anni e nel 75% - fino a 15 anni. Tuttavia, va ricordato che la frequenza delle mutazioni spontanee nella NAO è del 25% e questo gruppo di pazienti potrebbe non avere una storia familiare di NAO. Nonostante il debutto precoce della malattia, in molti pazienti rimane non riconosciuto per decenni; le diagnosi errate tipiche sono "allergia" o "angioedema idiopatico" e "anafilassi".

AO provoca trigger speciali caratteristici. Uno dei fattori che possono innescare l'attivazione del complemento lungo la via classica, il sistema kallikrein-chinin o la cascata della coagulazione del sangue, aumenta la necessità di un inibitore del C1 ed è un potenziale innesco di esacerbazione: lesioni meccaniche, la cui intensità può variare dalla leggera compressione dell'abbigliamento o da una leggera lesione prima di una frattura ossea, - intervento chirurgico, procedure diagnostiche minimamente invasive, estrazione del dente; medicinali: ACE-inibitori, contraccettivi orali contenenti estrogeni, terapia ormonale sostitutiva; infezioni, stress, alcool [1, 6]. I focolai cronici di infezione, spesso senza manifestazioni cliniche vivide, come l'infezione da Helicobacter pylori, sono associati a un decorso più persistente di NAO. Pertanto, gli attacchi acuti di NAO si verificano sia spontaneamente che sotto l'influenza di fattori scatenanti, con il 50% dei casi di NAO provocati da traumi e interventi chirurgici e il 30-40% degli attacchi è causato da stress psicoemotivo. I meccanismi molecolari di azione dei fattori scatenanti non sono stati finora sufficientemente studiati. Un'eccezione è l'uso di ACE-inibitori nei pazienti con NAO, che successivamente porta ad un aumento del livello di CD nei tessuti e nel plasma. Pertanto, non sorprende che i pazienti con NAO rispondano agli ACE-inibitori aumentando la frequenza degli attacchi [7].

Gli AO isolati dipendenti dal complemento sono caratterizzati da una lenta dinamica dei sintomi: l'edema cresce piuttosto lentamente entro 12–36 ore e si risolve entro 2-5 giorni e i sintomi addominali scompaiono entro 12-24 ore. I pazienti indicano l'inefficacia dei glucocorticosteroidi e degli antistaminici quando si interrompe l'edema. La frequenza di insorgenza di edema può variare da una settimana a una volta all'anno. Gli intervalli tra le esacerbazioni in ciascun paziente sono individuali: nei pazienti non trattati, l'edema può verificarsi ogni 7-14 giorni, la remissione della malattia da 7-10 giorni a 12 mesi è anche caratteristica, sono possibili attacchi continui ogni 3 giorni, nonché un corso latente (subclinico). Questa significativa variazione nella gravità della malattia si nota anche tra i parenti. Va notato che in alcuni pazienti, gli AO si verificano solo dopo un trauma significativo, in altri, le esacerbazioni si verificano abbastanza spesso, indipendentemente dalle influenze esterne, per molti anni.

Il quadro clinico di NAO è caratterizzato dall'aspetto in pazienti con edema ricorrente, denso, indolore e non pruriginoso, localizzato in quasi tutte le parti del corpo: estremità superiori e inferiori (mani, piedi, fianchi, ecc.), Sul viso (regione periorbitale, labbra), cavità orale (lingua, morbidezza cielo), tronco, genitali, nonché lo strato sottomucoso del tratto respiratorio superiore, del tratto gastrointestinale e urogenitale. NAO è caratterizzato dalle seguenti caratteristiche: pallido, molto denso, con un bordo chiaro con pelle sana, che cattura da 3-4 cm di diametro a grandi aree; senza iperemia ("edema freddo"), con una sensazione di "tensione", "scoppio dei tessuti", non è rimasta alcuna fossa quando viene applicata pressione sull'edema. NAO è caratterizzato da gonfiore doloroso di viso, tronco, arti, spesso della stessa localizzazione ("gonfiore ciclico").

Gli attacchi di edema ereditario di solito seguono un percorso prevedibile. Molti attacchi iniziano con un prodromo o un'aura - di solito tremore, formicolio, debolezza, debolezza, marmorizzazione della pelle. Prurito e orticaria non sono caratteristici della NAO, tuttavia, circa un terzo di tutti i casi di AO sono accompagnati da eritema anulare gigante (erithema annulare), eruzioni cutanee pallide profuse di natura multiforme, non accompagnate da prurito, bruciore e iperemia locale.

Quando è interessato il tratto respiratorio superiore, l'edema si trova di solito sopra la laringe, catturando le labbra, la lingua e la faringe. AO può diffondersi al tratto respiratorio superiore con il coinvolgimento dell'esofago, della laringe e si manifesta con disfagia, disfonia, sintomi di ostruzione delle vie aeree, che in alcuni casi assomiglia all'asma bronchiale e progredisce in asfissia. L'edema laringeo, manifestato da raucedine, afonia, respirazione da stridore, è osservato almeno una volta nella vita nel 50% dei pazienti. Nei casi più gravi, portano all'asfissia e alla morte. Fino al 25% dei pazienti muore per edema laringeo di età inferiore ai 30 anni. Con il coinvolgimento delle mucose di vari organi, si sviluppa la seguente clinica: esofago - disfagia; stomaco - nausea, vomito; intestino - dolore addominale, ostruzione intestinale; vescica - disuria, anuria; meningi, orecchio interno - nausea, vomito, vertigini, sintomi meningei. Più della metà dei pazienti ha pronunciato edema addominale causato da edema di varie sezioni della mucosa gastrointestinale. Durante l'edema addominale, i sintomi della pelle tendono a rimanere o intensificarsi. Lo sviluppo di attacchi di edema addominale nella NAO è spesso preceduto da sensazioni di crampi nella regione ombelicale, debolezza, nausea, dolore spastico nell'epigastrio. Alcuni pazienti lamentano sensazioni di "gonfiore degli organi interni". L'edema negli organi addominali è spesso accompagnato da un forte dolore alla sindrome addominale, nausea, vomito e diarrea. Il quadro clinico ricorda spesso un "addome acuto" o un'ostruzione intestinale. Clinicamente, la sindrome del dolore si manifesta sotto forma di dolore diffuso nella cavità addominale, è possibile la colica intestinale, l'ostruzione dell'intestino tenue. Un certo numero di pazienti ha una genesi primaria di ostruzione intestinale ricorrente come forme fruste (arresto dello sviluppo o decorso latente della malattia) e solo uno studio sulla concentrazione della frazione C4 del complemento consente una diagnosi corretta. I dolori addominali sono così intensi che a volte vengono chiamati "emicrania addominale", e i fenomeni generali che accompagnano il sintomo del dolore (tachicardia, fluttuazioni della pressione sanguigna (BP), vertigini, mal di testa, ecc.) Sono chiamati "tempesta vegetativa". Il rilascio di fluidi nello spazio interstiziale e peritoneale durante gli attacchi addominali può portare a ipotensione clinicamente significativa. Va tenuto presente che per alcuni anni, in alcuni pazienti è possibile osservare una clinica di soli addominali isolati, il che complica incredibilmente la diagnosi in questa categoria di pazienti. Circa il 30% dei pazienti viene sottoposto a intervento chirurgico a causa di sospetta patologia chirurgica acuta. Nei pazienti con NAD viene persino descritto il fenomeno dell '"addome geografico" - il risultato di operazioni, caratterizzate dalla presenza di numerose cicatrici postoperatorie. I pazienti sottoposti a laparotomia a causa di edema degli organi interni (appendicectomia, colecistectomia, nefrectomia, chirurgia ginecologica), durante l'operazione, vengono rivelati edema intestinale limitato, segni di infiammazione asettica. L'esame ecografico e la tomografia computerizzata mostrano gonfiore della mucosa della parete intestinale e fluido libero nella cavità addominale.

La gravità dei sintomi dell'edema ereditario è molto variabile e non è correlata al livello plasmatico dell'inibitore C1 [3, 6]. Altri fattori, come il polimorfismo dei recettori CD o le variazioni del livello o della funzionalità delle chinasi, possono influenzare la gravità della malattia, ma questi fattori non sono stati completamente compresi..

I sintomi della PAO si sviluppano dopo la quarta decade di vita e sono spesso parecchi anni avanti rispetto ad altri sintomi di una malattia linfoproliferativa subclinica. Il resto della clinica è assolutamente identico all'AO ereditario.

Diagnosi di edema dipendente dal complemento

Ci sono alcune difficoltà nella diagnosi precoce di NAO, specialmente con il decorso atipico della malattia. A causa del fatto che la diagnosi prematura di NAO porta ad un alto tasso di mortalità (il 20-30% dei pazienti muore per edema laringeo), tutti i pazienti con angioedema isolato devono sottoporsi a un esame clinico approfondito, poiché la sindrome dell'edema si verifica non solo in NAO, PAO, ma anche per altri motivi. I pazienti con edema senza sintomi di orticaria e prurito devono ricevere un'attenzione particolare, poiché possono avere NAO con una sindrome da deficit di inibitore C1, che è di natura ereditaria [5]. È molto importante condurre una diagnosi differenziale di NAO con altri tipi di edema (tabella 2).

Quando si analizzano i dati anamnestici, è necessario prestare attenzione alla storia familiare, all'età del paziente all'inizio della malattia, ai fattori scatenanti caratteristici e alle dinamiche dello sviluppo dell'edema. I pazienti che soffrono di sindrome addominale ricorrente, in cui le malattie gastrointestinali non sono confermate da metodi diagnostici e di laboratorio, necessitano di ulteriori esami per escludere la patologia del sistema del complemento. Inoltre, si dovrebbe prestare attenzione all'inefficacia della terapia tradizionale: antistaminici, glucocorticosteroidi (l'effetto è debole o assente), noradrenalina, antibiotici, farmaci antiparassitari, enzimi. È necessario un esame di laboratorio per confermare la diagnosi..

Secondo le raccomandazioni internazionali [9, 10], si distinguono i seguenti criteri clinici per la diagnosi di NAO:

• Grandi criteri:
• angioterapia autoinfiammatoria non infiammatoria senza rash da orticaria; crescita lenta e durata superiore a 12 ore;
• dolore di passaggio spontaneo nell'addome di eziologia sconosciuta; spesso ricorrenti e di durata superiore a 6 ore, possono essere accompagnati da vividi sintomi dispeptici;
• edema laringeo ricorrente.
• Piccoli criteri:
• una storia familiare di angioedema ricorrente e / o dolore addominale e / o edema laringeo;
• malattia di debutto prima dei 20 anni.

I criteri di laboratorio per la diagnosi di NAO includono [9, 10]:

Livelli di antigene inibitore della C1-esterasi